缺氧性肺動(dòng)脈高壓（Hypoxic Pulmonary Hypertension, HPH）是一種由長期低氧環(huán)境（如慢性阻塞性肺疾病、慢性高原病等）引發(fā)的進(jìn)行性肺血管疾病，其特征為肺動(dòng)脈壓力持續(xù)升高，最終可能會(huì)因右心衰竭而導(dǎo)致死亡。

該病病理進(jìn)程涉及肺血管重構(gòu)，包括肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞異常增殖、血管壁增厚及纖維化，顯著增加右心室后負(fù)荷，盡管現(xiàn)有擴(kuò)血管藥物可緩解癥狀，但對疾病進(jìn)程的逆轉(zhuǎn)作用有限，部分重癥患者僅能通過肺移植維持生命。

干細(xì)胞外泌體：靶向調(diào)控病理機(jī)制的新策略

南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院與蘇州大學(xué)聯(lián)合團(tuán)隊(duì)在《Scientific Reports》（2025年7月）發(fā)表研究，首次系統(tǒng)揭示了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體（MSC-exo）通過精準(zhǔn)調(diào)控關(guān)鍵信號通路，有效逆轉(zhuǎn)HPH病理進(jìn)程的分子機(jī)制。

干細(xì)胞外泌體：細(xì)胞間通信的“納米信使”

外泌體是細(xì)胞分泌的納米級細(xì)胞外囊泡（直徑30-150 nm），內(nèi)含蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、mRNA及非編碼RNA等多種生物活性分子，可通過旁分泌或內(nèi)分泌方式精準(zhǔn)調(diào)控靶細(xì)胞功能。相較于干細(xì)胞移植，外泌體具有低免疫原性、無致瘤風(fēng)險(xiǎn)、易于保存等優(yōu)勢，被視為“無細(xì)胞治療”的典型代表，為細(xì)胞領(lǐng)域開辟了2.0時(shí)代新方向。

核心發(fā)現(xiàn)：阻斷EGFR/ErbB2異二聚體信號通路

研究通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)與體內(nèi)動(dòng)物模型（HPH大鼠）證實(shí)，HPH的關(guān)鍵病理驅(qū)動(dòng)因素是肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（PASMC）異常增殖與遷移，而這一過程高度依賴表皮生長因子受體（EGFR）與ErbB2受體形成的異源二聚體（EGFR/ErbB2）信號通路激活。MSC-exo可通過遞送特定miRNA（如miR-145、miR-126等），直接抑制EGFR與ErbB2的磷酸化及下游PI3K/AKT、MAPK信號傳導(dǎo)，從源頭阻斷血管重構(gòu)的分子開關(guān)。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：多維度病理指標(biāo)改善

在HPH大鼠模型中，靜脈注射MSC-exo（每周2次，持續(xù)4周）后觀察到：

血流動(dòng)力學(xué)改善：平均肺動(dòng)脈壓（mPAP）降低32.7%，右心室收縮壓（RVSP）下降28.4%；

結(jié)構(gòu)逆轉(zhuǎn)：肺小動(dòng)脈中膜厚度占比（MT%）減少41.2%，血管周圍纖維化面積降低38.6%；

分子標(biāo)志物調(diào)控：肺組織中HIF-1α（低氧誘導(dǎo)因子-1α）、EGFR、ErbB2及下游p-AKT蛋白表達(dá)顯著下調(diào)（p<0.05）。

研究結(jié)果表明，MSC-exo不僅可改善HPH的臨床癥狀，更能從分子水平實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)打擊”，為疾病治療提供明確靶點(diǎn)。

小結(jié)

該項(xiàng)研究首次明確了MSC-exo通過抑制EGFR/ErbB2異二聚體信號治療HPH的分子機(jī)制，為外泌體療法在難治性心肺疾病中的應(yīng)用奠定了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。未來可基于該靶點(diǎn)開發(fā)特異性外泌體制劑或小分子抑制劑，有望突破傳統(tǒng)治療的局限性。

需注意的是，當(dāng)前成果仍局限于動(dòng)物模型階段，后續(xù)需通過多中心臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其安全性與有效性。但毫無疑問，干細(xì)胞外泌體作為“天然藥物載體”，正成為肺動(dòng)脈高壓精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域最具潛力的研究方向之一。

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Chen, YX., Deng, ZH., She, XW. et al. Mesenchymal stem cell-derived exosomes improve vascular remodeling by inhibiting EGFR/ErbB2 heterodimerization in hypoxic pulmonary hypertension. Sci Rep 15, 24303 (2025).