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人類的衰老并不是勻速的，我國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)：在中國女性的一生中，存在兩個(gè)“斷崖式衰老”的時(shí)間點(diǎn)，每當(dāng)女性到達(dá)相應(yīng)的年齡，身體里的部分機(jī)能會突然“垮掉”，衰老與疾病也隨之將至。這個(gè)結(jié)論是如何得到的？生物科技時(shí)代，我們又能依靠什么樣的手段“撥慢”衰老的時(shí)鐘呢？

你是否也會在某個(gè)年齡點(diǎn)，感覺自己變老了？

科學(xué)證明：這可能并不是錯(cuò)覺，2019年，美國斯坦福大學(xué)的神經(jīng)生物學(xué)家托尼·懷斯-科雷基于血液中蛋白質(zhì)組的變化向世人宣告：“衰老并不是勻速進(jìn)行的，而是存在三個(gè)重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)”[1]。

具體來說，人類會在34歲、60歲和78歲，分三次迎來“衰老的質(zhì)變”—也就是「斷崖式衰老」。在這個(gè)時(shí)候，你可能會發(fā)現(xiàn)皺紋突然“野蠻生長”，而疾病也開始頻繁“作祟”。

這則研究顛覆了“慢慢變老”的傳統(tǒng)思維，不過也有人存在“僥幸”心理，理由是，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)所采集的樣本全部來自于歐洲，美國及德系猶太人，所得結(jié)果可能并不符合亞洲人的生理狀態(tài)。

但今年7月，一套由我國科學(xué)家開發(fā)的，以中國女性為基礎(chǔ)的“衰老時(shí)鐘”[2]，算是徹底擊碎了他們的設(shè)想。

△“確定中國女性群體中的多模式衰老時(shí)鐘”發(fā)布于《Med》（影響因子：17）

這項(xiàng)研究甚至更為“殘酷”，它證實(shí)：中國女性“斷崖式衰老”的節(jié)點(diǎn)比科雷的觀點(diǎn)還要早上一點(diǎn)。

01

30歲與50歲

中國女性迎來“斷崖式衰老”

對于中國女性而言，衰老的兩個(gè)節(jié)點(diǎn)分別是30歲與50歲。

數(shù)據(jù)由中科院和溫醫(yī)大的聯(lián)合團(tuán)隊(duì)基于113位年齡從20-66歲的中國女性隊(duì)列，并匯集她們的激素時(shí)鐘、免疫時(shí)鐘、脂質(zhì)時(shí)鐘等多層次的復(fù)合衰老時(shí)鐘后得出。他們發(fā)現(xiàn)，這個(gè)結(jié)果正巧與常規(guī)的生育年齡與絕經(jīng)時(shí)間相近。

研究顯示：在30歲時(shí)，女性體內(nèi)的改變主要體現(xiàn)在：代謝水平相關(guān)的脂質(zhì)累積、類固醇的減少，以及參與激素反應(yīng)的基因AR、NTRK3和PPARG的悄悄降低。通俗點(diǎn)來講，就是血液里的脂肪變多了，而雌激素變少了。相應(yīng)的，體脂率、內(nèi)臟脂肪水平和腰臀比會逐漸失控，長胖開始變成一件容易的事情。

相較30歲而言，50歲的斷崖式衰老更是“災(zāi)難”級別，從圖表上來看，女性的器官、細(xì)胞與分子等層次都在這一階段發(fā)生了劇烈的變化，而骨密度、肌肉組織蛋白和肺功能等身體數(shù)據(jù)也朝著“衰退”的方向一瀉千里。

△在30歲及50歲，中國女性將分別遭遇“斷崖式衰老”

這兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)就像是兩道坎，我們該如何與其和解？誠然，衰老是一個(gè)避無可避的生理過程，但我們能否在一定程度上“撥慢”它的進(jìn)程？

正所謂知己知彼，百戰(zhàn)不殆，對抗衰老之前，我們需厘清衰老的根源，在這一點(diǎn)上，我們身體里所有細(xì)胞可能都要背鍋。

02

當(dāng)你衰老時(shí)

沒有一個(gè)衰老細(xì)胞是無辜的

1961年，美國生物學(xué)家海弗里克駁斥了細(xì)胞具有永生性的觀點(diǎn)，他認(rèn)為：哺乳動物所有細(xì)胞的分裂能力都有極限，這個(gè)理論就是著名的“海弗里克極限”。

△倫納德·海弗里克發(fā)現(xiàn)：即使在最合適的培養(yǎng)條件下，成纖維細(xì)胞也無法無限增殖下去

而當(dāng)達(dá)到分裂極限時(shí)，這些已經(jīng)衰老的細(xì)胞并不會自我消亡，通常情況下，它們會免疫細(xì)胞消除，再經(jīng)過一系列途徑，被代謝干凈。

不過當(dāng)人體步入衰老時(shí)，就是另一副光景了，此時(shí)，免疫細(xì)胞的清除能力也會跟著下降，明明應(yīng)該退場的衰老細(xì)胞成了拒不代謝的“釘子戶”，他們既不死亡，也不正常分裂，還會向周圍分泌一堆衰老相關(guān)分泌表型（Senescence Associated Secretory Phenotype，SASP），誘導(dǎo)其他正常細(xì)胞“變壞”，引發(fā)一種低水平慢性炎癥，繼而導(dǎo)致機(jī)體衰老。

△衰老細(xì)胞的三大特征（圖片來源：《Nature Reviews | Drug Discovery》）

這一點(diǎn)在中科院與溫醫(yī)大的聯(lián)合研究中也有體現(xiàn)：如T細(xì)胞隨著年齡衰老——這是免疫衰老的主要特征之一——說明我們抵御疾病，消除衰老細(xì)胞的Level在不斷下降，又比如與慢性炎癥相關(guān)的蛋白曲線跟隨年齡的增長不斷上揚(yáng)等等。

而隨著衰老細(xì)胞不斷在體內(nèi)堆積，它還可能是多種衰老慢性疾病發(fā)生的源頭。

△衰老、死亡的細(xì)胞沒有任何作用，像一堆“垃圾”滯留在體內(nèi)

如令人聞風(fēng)喪膽的癌癥，2019年，國際頂級期刊《Immunity》（影響因子：43.474）一篇綜述[3]直接表示：體內(nèi)炎癥容易導(dǎo)致癌癥的發(fā)展，并促進(jìn)所有階段的腫瘤發(fā)生。

又如心腦血管疾病，有研究人員在動脈壁上斑塊最初形成的位點(diǎn)上找到了許多衰老細(xì)胞。與其他對照細(xì)胞相比，這些衰老細(xì)胞內(nèi)表達(dá)了大量促進(jìn)動脈粥樣硬化的分泌因子。

類似的事情還發(fā)生在骨性關(guān)節(jié)炎、糖尿病等疾病中，多項(xiàng)證實(shí)，這些與衰老相關(guān)的疾病患者體內(nèi)都過量表達(dá)某些特殊的因子，而這些因子多半是衰老細(xì)胞所致。

03

清除衰老細(xì)胞

免疫細(xì)胞來“增援”

既然衰老細(xì)胞是衰老與部分疾病的罪魁禍?zhǔn)?，那為什么不將它們一并鏟除呢？

走在前沿的科學(xué)家早就有類似的想法，不過在一開始，還是小鼠身先士卒。很快，動物實(shí)驗(yàn)就帶來了驚人的結(jié)果——通過清除小鼠體內(nèi)的衰老細(xì)胞，小鼠的壽命延長了30%，相當(dāng)于人類年輕數(shù)十歲。

不光如此，這些小鼠的腎臟功能也得到增強(qiáng)，變得更喜歡在鼠籠內(nèi)探索，發(fā)生癌癥的時(shí)間也被推遲。換句話說，小鼠在生理、心理和衰老疾病等各個(gè)方面都“返老還童”了。

在疾病研究中，清除衰老細(xì)胞的效果同樣不俗。面對骨性關(guān)節(jié)炎，美國約翰霍普金斯大學(xué)的科研人員證實(shí)[4]：局部清除衰老的關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞能在減緩創(chuàng)傷性骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生、發(fā)展的同時(shí)，修復(fù)損傷的軟骨組織、促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的再生。

梅奧醫(yī)學(xué)院的研究人員則是發(fā)現(xiàn)纖維化性肺疾病與衰老細(xì)胞存在關(guān)聯(lián)，清除衰老細(xì)胞可以幫助改善肺部功能，促進(jìn)機(jī)體健康[5]。

△細(xì)胞衰老介導(dǎo)纖維化肺疾病

這些研究似乎都在說明：清除衰老細(xì)胞能延緩衰老、促進(jìn)機(jī)體健康。

那么問題來了，該如何清除衰老細(xì)胞？事實(shí)上，各項(xiàng)研究中所用方法不盡相同，而回輸免疫細(xì)胞或許會是一個(gè)上佳解法。

我們知道，衰老細(xì)胞之所以會大量堆積，就是因?yàn)槿说街心辏庖呦到y(tǒng)不夠“給力”，那如果我們?yōu)槊庖呦到y(tǒng)派出“增援兵”——回輸大量新鮮健康的免疫細(xì)胞，幫助機(jī)體增強(qiáng)免疫監(jiān)視、識別及殺滅衰老細(xì)胞的功能，是否就能清除更多衰老細(xì)胞，延緩衰老？

一項(xiàng)發(fā)表于《PNAS》（美國國家科學(xué)院院報(bào)）上的研究報(bào)告[6]表示：確實(shí)可以。

當(dāng)時(shí)，研究者將未受到病毒慢性感染的CD4 T細(xì)胞重新回輸?shù)讲《韭愿腥镜男∈篌w內(nèi)時(shí)，隨后，原本衰竭的CD8 T重新恢復(fù)了活力，且病毒慢性感染小鼠體內(nèi)的CD8 T細(xì)胞恢復(fù)增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，降低病毒負(fù)擔(dān)并發(fā)揮功效。

△CD4 T細(xì)胞的回輸有助于增強(qiáng)病毒特異性CD8 T細(xì)胞的反應(yīng)

也就是說：回輸健康的免疫細(xì)胞，能改善因慢性炎癥消耗掉的免疫細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體戰(zhàn)斗病原體的功能。一些研究還證實(shí)：回輸免疫細(xì)胞能“喚醒”機(jī)體里原本沉睡的免疫細(xì)胞，激發(fā)細(xì)胞活力，從另一個(gè)角度幫助免疫系統(tǒng)趨于健康且有活力的狀態(tài)。

這種“取之于己，用之于己”的前沿方法正在指明一條全新的抗衰道路，而我們也希望它終將幫助我們掙脫時(shí)間的枷鎖，擁抱更為明朗的未來。

寫在最后

人類曾經(jīng)對于自然衰老束手無策，但生物科技的發(fā)展，讓我們開始理解衰老的本源，并嘗試從源頭“撥慢”衰老的時(shí)鐘，而隨著學(xué)者不斷地破譯人體的奧秘，相信在未來，我們能無懼衰老的“波峰”，活得更加優(yōu)雅、長壽。

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References

[1]Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan.https://doi.org/10.1038/s41591-019-0673-2.

[2]Determining a multimodal aging clock in a cohort of Chinese women. https://doi.org/10.1016/j.medj.2023.06.010

[3]Inflammation and Cancer: Triggers, Mechanisms, and Consequences https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.06.025.

[4]Local clearance of senescent cells attenuates the development of post-traumatic osteoarthritis and creates a pro-regenerative environment.https://doi.org/10.1038/nm.4324.

[5]Cellular senescence mediates fibrotic pulmonary.https://doi.org/10.1038/ncomms14532.

[6]Antigen-specific CD4 T-cell help rescues exhausted CD8 T cells during chronic viral infection.https://www.pnas.org/content/108/52/21182.