唐氏綜合征（DS）與阿爾茨海默?。ˋD）雖是起因不同的疾病，卻在大腦病理層面存在顯著交集：淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性變構(gòu)成了它們共同的病理基礎(chǔ)。遺憾的是，目前尚無(wú)能夠根本逆轉(zhuǎn)這些病變的治療方法。面對(duì)這一挑戰(zhàn)，全球科學(xué)家正積極探索新策略，其中干細(xì)胞療法已成為備受矚目的研究方向之一。

近日，德國(guó)海德堡大學(xué)神經(jīng)解剖學(xué)系Osama Hamadelseed與Thomas Skutella團(tuán)隊(duì)在國(guó)際期刊《Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)表權(quán)威綜述，系統(tǒng)梳理了干細(xì)胞療法在唐氏綜合征和阿爾茨海默病領(lǐng)域的前沿進(jìn)展與未來(lái)挑戰(zhàn)。

為何唐氏綜合征與阿爾茨海默病常被關(guān)聯(lián)研究？

唐氏綜合征是一種由21號(hào)染色體三體導(dǎo)致的染色體異常疾病?；颊卟粌H表現(xiàn)出特征性面容、運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知障礙，還極易在中年后出現(xiàn)類似阿爾茨海默病的癡呆癥狀。其根本原因在于，與阿爾茨海默病密切相關(guān)的淀粉樣前體蛋白（APP）基因恰好位于21號(hào)染色體上。額外的APP基因拷貝直接加劇了大腦中淀粉樣蛋白的異常產(chǎn)生和沉積，形成所謂的“淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)反應(yīng)”。研究顯示，40歲以上的唐氏綜合征患者幾乎都能在大腦中檢測(cè)到阿爾茨海默病樣病理改變。

阿爾茨海默病則是一種以記憶力、思維能力和日常生活能力進(jìn)行性下降為主要表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病，是全球范圍內(nèi)最常見的老年癡呆類型。遺憾的是，現(xiàn)有藥物僅能部分改善癥狀，對(duì)疾病進(jìn)程的影響十分有限。

干細(xì)胞：腦科學(xué)領(lǐng)域的“新星”

干細(xì)胞是一類具有自我更新和多向分化潛能的細(xì)胞，在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域備受關(guān)注?？茖W(xué)家們正嘗試?yán)貌煌瑏?lái)源的干細(xì)胞，包括神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）、間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）和胚胎干細(xì)胞（ESCs），來(lái)修復(fù)或再生受損的大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。

iPSCs（誘導(dǎo)多能干細(xì)胞）：可將患者自身細(xì)胞（如皮膚細(xì)胞）重編程為類似胚胎干細(xì)胞的狀態(tài)，再定向誘導(dǎo)分化為多種神經(jīng)細(xì)胞。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，移植iPSC來(lái)源的細(xì)胞有望改善學(xué)習(xí)和記憶能力。

NSCs（神經(jīng)干細(xì)胞）：具有直接分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的能力。在小鼠模型中移植NSCs已顯示出改善認(rèn)知功能的潛力。

MSCs（間充質(zhì)干細(xì)胞）：來(lái)源廣泛（如骨髓、脂肪），具有良好的免疫調(diào)節(jié)和抗炎特性，甚至能分泌外泌體影響大腦微環(huán)境。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，MSCs移植可通過抑制神經(jīng)炎癥、提供神經(jīng)保護(hù)作用，改善模型動(dòng)物的記憶和學(xué)習(xí)表現(xiàn)。

進(jìn)展與挑戰(zhàn)：從實(shí)驗(yàn)室到臨床

盡管在動(dòng)物模型和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中取得了鼓舞人心的成果（如減少淀粉樣斑塊、抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)神經(jīng)新生等），但干細(xì)胞療法真正應(yīng)用于臨床仍面臨多重挑戰(zhàn)：

安全性問題：包括異體移植的免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)、自體細(xì)胞（如iPSCs）在重編程和培養(yǎng)過程中的基因不穩(wěn)定性、以及潛在的成瘤風(fēng)險(xiǎn)。

長(zhǎng)期療效：目前觀察到的多為短期效果。移植細(xì)胞的存活率、在宿主腦內(nèi)的功能整合度以及能否帶來(lái)長(zhǎng)期穩(wěn)定的認(rèn)知改善，仍需充分驗(yàn)證。

標(biāo)準(zhǔn)化：臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)需要更高的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性和倫理規(guī)范性；治療方案的標(biāo)準(zhǔn)化（如細(xì)胞來(lái)源、劑量、遞送途徑）也亟待解決。

個(gè)體差異：唐氏綜合征患者的染色體異常使得針對(duì)性的基因修飾和細(xì)胞治療策略更加復(fù)雜。

未來(lái)展望：邁向精準(zhǔn)醫(yī)療

文獻(xiàn)指出，干細(xì)胞療法為唐氏綜合征和阿爾茨海默病的治療提供了全新視角，但距離成為標(biāo)準(zhǔn)化療法尚需時(shí)日。未來(lái)研究的關(guān)鍵方向包括：提升移植細(xì)胞的存活率和與宿主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的整合效率；利用基因編輯等新技術(shù)降低潛在風(fēng)險(xiǎn)（如致瘤性）；以及開展更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、高質(zhì)量的人體臨床試驗(yàn)。

值得一提的是，2025年3月發(fā)表于《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）期刊的Lomecel-B治療阿爾茨海默?、?/span>a期臨床研究結(jié)果顯示，干細(xì)胞輸注使輕度AD患者的腦萎縮速率顯著減緩達(dá)62%，并延緩了認(rèn)知功能的下降。

對(duì)于公眾而言，干細(xì)胞療法目前仍處于科學(xué)探索與技術(shù)創(chuàng)新的前沿階段，但它為攻克包括唐氏綜合征和阿爾茨海默病在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病帶來(lái)了新的希望。

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Hamadelseed, O., Skutella, T. Stem cell-based therapeutic strategies for down syndrome and Alzheimer’s disease. Stem Cell Res Ther 16, 420 (2025)