引言：

肺纖維化就是肺泡及間質(zhì)結(jié)構(gòu)的正常變化，簡(jiǎn)單地說(shuō)一點(diǎn)就是像是干燥晾干的橘子皮，這就是我們所說(shuō)的肺纖維化。由于肺纖維化在臨床上尚缺乏特異性的治療手段，肺纖維化素有“不是癌癥的癌癥”之稱。

肺纖維化是怎么回事

肺纖維化（pulmonary fibrosis,PF）又稱間質(zhì)性肺疾病,是一類預(yù)后極差、嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量的疾病，其病理特點(diǎn)為肺部炎癥導(dǎo)致肺泡持續(xù)性損傷及細(xì)胞外基質(zhì)的反復(fù)破壞、修復(fù)、重建和過(guò)度沉積。肺部正常組織被過(guò)度增生的纖維組織取代的過(guò)程。像下圖所示，左邊是正常的肺，右邊是發(fā)生纖維化的肺。右邊像疤痕的組織，就是發(fā)生了纖維化的肺組織。

為什么會(huì)出現(xiàn)肺纖維化

當(dāng)組織器官受到損傷時(shí)，人體會(huì)啟動(dòng)修復(fù)機(jī)制。受損組織自我修復(fù)是一個(gè)基本的生物機(jī)制，能使損傷后受損或死亡或的細(xì)胞被新生細(xì)胞替換，這個(gè)過(guò)程對(duì)生物的生存至關(guān)重要。然而，如果修復(fù)過(guò)程出現(xiàn)異常，就可能會(huì)發(fā)展為永久性的纖維化“疤痕”。組織器官損傷后傷口愈合的過(guò)程可以分為4期：

起始階段：止血期

第二階段：炎癥期

第三階段：肉芽形成/增殖期

第四階段：重塑/成熟期

舉個(gè)例子：肺部發(fā)生損傷后，就會(huì)派出使者炎癥介質(zhì)去請(qǐng)救兵。

首先來(lái)支援的就是血小板。血小板就像抗擊洪水的解放軍戰(zhàn)士，手拉手靠自己的身軀堵住血流，起到止血的作用。這就是止血期。

接著來(lái)支援的是白細(xì)胞，白細(xì)胞的主要成員是中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞。他們能夠清除損傷部位的壞死細(xì)胞，同時(shí)清除入侵的微生物。這就是炎癥期。

來(lái)支援的白細(xì)胞同時(shí)還會(huì)分泌促纖維化細(xì)胞因子，例如 IL-1、 TNF等。促纖維化細(xì)胞因子會(huì)促進(jìn)駐留在本地24小時(shí)待命的成纖維細(xì)胞和趕來(lái)支援的纖維細(xì)胞增殖并分化為成肌纖維細(xì)胞；成肌纖維細(xì)胞會(huì)在破損的地方搭建網(wǎng)狀支架，細(xì)胞才能在這上面進(jìn)行修補(bǔ)。這些網(wǎng)狀支架就是一些纖維結(jié)締組織，被稱為細(xì)胞外基質(zhì)。這個(gè)過(guò)程就是肉芽形成/增殖期。活化的成肌纖維細(xì)胞就像橡皮筋一樣，拉動(dòng)傷口邊緣向中心移動(dòng)，促進(jìn)傷口收縮和血管修復(fù)。新生的內(nèi)皮細(xì)胞不斷增生分裂，并在形成的網(wǎng)狀支架（細(xì)胞外基質(zhì)）上面移動(dòng)，使受損組織再生。完成了這個(gè)過(guò)程，成肌纖維細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)就會(huì)逐漸消退，只留下正常的組織結(jié)構(gòu)，傷口修復(fù)完成。但是，如果傷口嚴(yán)重，或者導(dǎo)致組織損傷的刺激持續(xù)存在，或者修復(fù)過(guò)程出現(xiàn)異常，成肌纖維細(xì)胞持續(xù)存在，細(xì)胞外基質(zhì)這些纖維結(jié)締組織不斷沉積，損傷部位被纖維結(jié)締組織代替，無(wú)法形成原來(lái)正常的組織結(jié)構(gòu)，形成肺纖維化病灶。有些瘢痕體質(zhì)的人，皮膚一受傷就容易留疤，就是因?yàn)槠つw的損傷修復(fù)過(guò)程失調(diào)，正常的皮膚組織被纖維結(jié)締組織所取代，這就是我們所說(shuō)的疤痕。這是一個(gè)正常的肺部組織，這些是肺泡內(nèi)皮細(xì)胞，這些帶刺的是巨噬細(xì)胞。肺泡與毛細(xì)血管靠在一起，交換氧氣與二氧化碳。人體吸入的氧氣通過(guò)肺泡傳遞給毛細(xì)血管，毛細(xì)血管的二氧化碳通過(guò)肺泡呼出體外。

這些是駐留在本地24小時(shí)待命的維修工，成纖維細(xì)胞。血管里流動(dòng)的是血細(xì)胞，主要是白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板。

血小板手拉手堵住傷口。白色的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榧t色的成肌纖維細(xì)胞。釋放細(xì)胞外基質(zhì)，搭建纖維網(wǎng)狀支架。內(nèi)皮細(xì)胞分裂再生，細(xì)胞外基質(zhì)、成肌纖維細(xì)胞消退，修復(fù)完成。而異常的修復(fù)過(guò)程是因?yàn)槌杉±w維細(xì)胞持續(xù)存在，細(xì)胞外基質(zhì)沉積。異常的纖維組織結(jié)構(gòu)導(dǎo)致肺泡毛細(xì)血管間隙增厚，氧氣、二氧化碳的通行受阻，氣體交換功能出現(xiàn)障礙。這就是肺部纖維化的過(guò)程。

肺纖維化會(huì)有什么后果

輕度肺纖維化患者劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)可發(fā)生呼吸困難，常被忽視或者誤診。隨病情的進(jìn)一步加重，靜止?fàn)顟B(tài)下還可表現(xiàn)為呼吸困難甚至可進(jìn)行性呼吸困難伴干咳、無(wú)力等。還有半數(shù)以上肺纖維化患者表現(xiàn)為杵狀指，紫紺等。肺纖維化得不到有效的治療，可使正常肺組織結(jié)構(gòu)改變、功能漸失、無(wú)氣體交換功能纖維化組織代替肺泡，繼而使氧氣無(wú)法正常地進(jìn)入血液循環(huán)，造成呼吸不暢、缺氧、酸中毒等一系列問(wèn)題，甚至失去了最基本勞動(dòng)力，僅能依靠呼吸機(jī)維持生命，并最終可能因呼吸衰竭致死。

肺纖維化的傳統(tǒng)治療方式

目前，肺纖維化的主要治療手段包括氧氣療法，肺部康復(fù)訓(xùn)練，肺移植，以及藥物治療。在這些方法中，效果較為顯著的有肺移植與藥物治療兩種，但是肺移植受肺源與手術(shù)條件以及治療費(fèi)用等因素的限制，目前藥物治療效果較為有限，不良反應(yīng)也較為常見(jiàn)。目前市場(chǎng)上針對(duì)性治療特發(fā)性肺纖維化藥物有兩款，分別是吡非尼酮和尼達(dá)尼布。這兩種藥物都得到了臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)，顯示用于肺活量(FVC)下降率的改善。FVC在6個(gè)月內(nèi)的下降是IPF疾病進(jìn)展的最有力指標(biāo)。但它們也存在較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，特別在胃腸道方面，有20%以上使用者因此而停藥。所以，肺纖維化仍是一個(gè)巨大且急需被滿足的臨床需求。

干細(xì)胞有望成為肺纖維化的克星

干細(xì)胞治療肺纖維化的原理主要是通過(guò)干細(xì)胞的多向分化和免疫調(diào)節(jié)等作用，促進(jìn)肺部組織修復(fù)和再生，減輕炎癥反應(yīng)，改善肺功能。

具體而言，干細(xì)胞可分化成多種類型的細(xì)胞，其中肺泡上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞能夠修復(fù)受損肺部組織并重構(gòu)肺部結(jié)構(gòu)。另外，干細(xì)胞能分泌各種生長(zhǎng)因子，細(xì)胞因子等來(lái)促進(jìn)肺部血管新生，逆轉(zhuǎn)纖維化。同時(shí)干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)作用可調(diào)控免疫系統(tǒng)功能、緩解炎癥反應(yīng)、減少肺部組織病理?yè)p傷。

干細(xì)胞在肺纖維化的臨床應(yīng)用

案例一：2022年5月，意大利布雷西亞研究中心(CREM)的科研團(tuán)隊(duì)在《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布了一項(xiàng)研究。首次向人們展示了從臍帶收集的間充質(zhì)干細(xì)胞可以減緩肺纖維化的進(jìn)展。這項(xiàng)研究有望為這種致命疾病帶來(lái)新的治療方法。

案例二：2020年新冠期間，陜西省細(xì)胞組織庫(kù)與交大一附院形成專家組，先后7次、向武漢輸送干細(xì)胞制品77人份，用于危重癥新冠肺炎患者的救治，有效降低新冠病毒在患者體內(nèi)引發(fā)的劇烈炎癥反應(yīng)，減少肺損傷、改善肺功能，對(duì)肺部進(jìn)行保護(hù)和修復(fù)，對(duì)減輕患者的肺纖維化具有積極作用。30余位患者經(jīng)治療后在臨床表現(xiàn)、呼吸功能、纖維化改善等方面均實(shí)現(xiàn)好轉(zhuǎn)。

案例三：2019年，《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志》雜志報(bào)道了人體內(nèi)高劑量干細(xì)胞治療特發(fā)性肺纖維化伴肺功能快速下降的臨床研究結(jié)果。20名受試者被隨機(jī)分為兩組，分別為間充質(zhì)干細(xì)胞治療組和安慰劑組。肺功能指標(biāo)的分析顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞具有一定的治療效果，遏制了肺纖維化的快速發(fā)展，安全性評(píng)估未發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)的顯著不良反應(yīng)事件，證明了干細(xì)胞治療的有效性和安全性。

案例四：2018年，國(guó)內(nèi)某醫(yī)院報(bào)道了利用間充質(zhì)干細(xì)胞(UC-MSC)治療放射性肺纖維化的觀察結(jié)果。入組病人8例，通過(guò)支氣管鏡對(duì)肺纖維化病灶部位灌洗并單次注入間充質(zhì)干細(xì)胞。8位患者均能夠耐受間充質(zhì)干細(xì)胞治療，隨訪觀察無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。6例患者自述氣促、咳嗽等癥狀有所好轉(zhuǎn)，CT肺密度下降，說(shuō)明間充質(zhì)干細(xì)胞治療安全，耐受性好；能夠減輕患者的臨床癥狀，降低肺纖維化密度。

案例五：2017年，著名期刊《Chest》在線發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于同種異體人間充質(zhì)干細(xì)胞治療特發(fā)性肺纖維化安全性臨床試驗(yàn)。9例輕度至中度特發(fā)性肺纖維化患者分成三組，靜脈輸注不同濃度的間充質(zhì)干細(xì)胞。60周后的評(píng)估結(jié)果表明未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，證明了間充質(zhì)干細(xì)胞輸注治療輕、中度特發(fā)性肺纖維化的安全性。

寫(xiě)在最后

總之，已有臨床試驗(yàn)結(jié)果表明干細(xì)胞在肺纖維化治療中是安全有效的，對(duì)緩解肺部炎癥及損傷肺組織的修復(fù)與重建等方面有幫助。隨著越來(lái)越多臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)出，干細(xì)胞將會(huì)為人類肺纖維化的治療做出更大貢獻(xiàn)。

【免責(zé)聲明】圖文來(lái)源網(wǎng)絡(luò)，文章旨在分享醫(yī)學(xué)知識(shí)，版權(quán)歸原作者及原出處所有，如涉及版權(quán)等問(wèn)題，請(qǐng)聯(lián)系我們及時(shí)處理。內(nèi)容僅為作者觀點(diǎn)，并不代表本賬號(hào)立場(chǎng)，不作為相關(guān)醫(yī)療指導(dǎo)或用藥建議，僅作參考