西比曼生物科技（Ce-l-l-u-l-ar Bi-o-m-e-d-i-c-i-ne Gr-o-up, CB-MG）近日正式宣布，啟動公司旗下異體人源脂肪間充質祖細胞注射液Al-l-o-J-o-in®的 III 期臨床試驗。

       根據2019GBD（全球疾病負擔數據庫）統計，中國2019年骨關節炎患病人數約1.33億，占中國全因患病數的9.75％，占全球骨關節炎患病數的18.32％。骨關節炎主要發生在中年以后，40-70歲人群中，女性的發病率高于男性，70歲以后，兩性發病率持平。骨關節炎的臨床表現為關節疼痛、關節僵硬，嚴重者會表現為關節功能喪失。

       由于骨關節表面的透明軟骨組織沒有神經和血管，因此，軟骨的自我修復和再生能力較差，一旦受損，很難自行恢復。目前，骨關節炎的臨床治療方法主要有非藥物療法，如有針對性的鍛煉、熱療法、冷療、鞋墊、針灸等；藥物療法和手術治療，但這些只能緩解疼痛，在一定程度上改善癥狀、延緩病情、矯正畸形，并不能徹底的延緩病情發展。自體軟骨細胞移植已經成功運用到修復軟骨，但是通過體外培養的軟骨細胞表現出分化，降低了軟骨細胞特異性基因的表達，從而影響治療效果。

間充質干細胞作用機理

      間充質干細胞存在于各種組織中，如骨髓、臍帶、胎盤、肌腱、牙周組織、脂肪組織。2006年，國際細胞治療學會（ISCT）用三個標準定義了間充質干細胞：

• 可貼附在塑料表面生長；

• 表達CD105，CD73和CD90，以及缺乏CD45，CD34，CD14或CD11b，CD79a或CD19和HLA-DR表面分子；

• 經體外誘導，間充質干細胞能向成骨細胞、脂肪細胞及軟骨細胞分化。

       除具有分化潛能外，間充質干細胞還表達分泌多種酶并分泌多種參與旁分泌活動的營養因子，包括生長因子，細胞因子和趨化因子，這些因子通過激活細胞和血管生成途徑來滋養軟骨。

間充質干細胞還參與了局部免疫調節機制，可以抑制T細胞的增殖、樹突細胞成熟及B細胞的活化增殖和抗體分泌，從而影響巨噬細胞的極化以及抗體分泌細胞的分化，從基本上消除了排異反應和疾病的傳播。其中，影響巨噬細胞的極化是受到INF-γ和IL-1β的刺激，將巨噬細胞從促炎性（M1）轉化為消炎性（M2）；而且，間充質干細胞還可以與巨噬細胞互相作用，抑制巨噬細胞的活化以及IL-1β，TGF-α和其他炎性因子的分泌。

        當然，間充質干細胞的調節功能可能會因個體、物種、組織來源、培養條件和激活狀態而異。間充質干細胞的歸巢作用可以在體內微環境的作用下遷移到軟骨缺血或受損部位。除此之外，間充質干細胞還可以通過分泌生長因子、細胞因子和細胞外基質對受損組織進行修復和重建。據研究顯示，間充質干細胞分泌的細胞因子可以靶向滑膜和軟骨細胞，他們可以調節合成代謝因子和分解代謝因子，以及誘導抗炎和軟骨形成分子的表達。

        隨著研究的深入，最近大多數研究表明，間充質干細胞主要通過旁分泌機制來調節局部炎癥、細胞的凋亡和增殖，而非直接分化成軟骨細胞來參與組織修復。研究人員指出，內源性間充質干細胞通過細胞修復的資源儲備庫以及免疫調節的前哨來維護組織的健康，在激活修復反應中，間充質干細胞的旁分泌信號的傳導要比分化更重要。這就意味著，間充質干細胞并非用于替換受損的軟骨，而是協調增強修復應答。

臨床研究

1. 局部關節內間充質干細胞注射以及混合注射

       混合注射是指將生長因子、細胞因子和支架混合間充質干細胞混合注入以提高療效。常用的支架有血凝素、纖維蛋白凝膠等聚合物，以及高濃度血小板血漿（PRP）等富營養體液。其中，在關節腔內注射間充質干細胞（MSCs）/PRP混合液的臨床研究較多。PRP是一種自體組織，富含軟骨源性生長因子（如TGF-β和血小板源性生長因子），可以作為治療受損軟骨的組織來源。PRP復合支架具有較高的成骨誘導活性，能夠促進骨愈合。PRP與由脂肪間充質干細胞及脂肪組織血管基質混合組成的MSCs結合，可以創建合適的微環境，來促進血液的供應，減少局部炎癥反應，促進軟骨機制的合成，提高間充質干細胞治療膝關節炎的療效。目前，PRP存在的問題仍然在于其制備方法及表達生物活性因子的數量的可變性，RPR分泌的一些生長因子（如血管內皮生長因子）可能對關節和間充質干細胞均有不良影響。

       隨著干細胞技術在動物和體外實驗中成功應用的證據越來越多，應用干細胞的移植技術治療骨關節炎也展現出使軟骨再生的潛力。迄今為止，已經有近80項相關臨床研究在Clinicaltrail.gov上注冊，其中一些已經完成臨床試驗以及對安全性和有效性的初步評估。根據已有的研究成果，間充質干細胞（來自于骨髓、脂肪和臍帶）療法在治療骨關節炎中顯示出非常好的療效，并且在將來有代替傳統療法的可能。

2. 骨髓間充質干細胞

       骨髓間充質干細胞是最早用于治療骨關節炎和最常見的有效來源，在臨床修復膝關節軟骨中獲得了可喜的成果。2008年，有研究報道一例應用骨髓間充質干細胞治療嚴重膝關節骨關節炎。注射時，骨髓間充質干細胞配合10%的血小板裂解液和10ng地塞米松以刺激軟骨。注射6個月后，MRI顯示出關節軟骨和半月板顯著增長，疼痛明顯降低。即使在不適用輔助鎮痛藥、抗炎藥或免疫抑制劑的情況下，單次注射骨髓間充質干細胞到關節腔內，也取得了積極的成果。研究表明，骨髓間充質干細胞移植比自體軟骨細胞治療更有效，并且并發癥相對較少。盡管骨髓間充質干細胞的安全性也有效性已經得到了廣泛的證實，但在實際的臨床應用中很難獲取足夠量的初代干細胞，這很大程度上受捐贈者年齡的影響，干細胞會有不同程度的創傷和分化。

3. 脂肪間充質干細胞

      脂肪間充質干細胞也是用于治療骨關節炎的有效來源之一。通常通過吸脂或者髕下脂肪墊提取獲得，脂質體通過離心分離并加入膠原酶I溶解來制備濃縮間充質干細胞。據報道，關節內注射1.0x108脂質間充質干細胞可以顯著改善膝關節疼痛和功能，且無不良事件。使用中劑量（5.0x107）的患者體現出臨床指標的改善，而注射低劑量組（1.0x107）的大多數患者并沒有體現出臨床指標的改善。這些結果表明，關節內注射間充質干細胞療效與劑量明顯相關，還需要進一步臨床試驗來證明高劑量注射的長期安全性和臨床優勢。與骨髓干細胞相比，脂肪間充質干細胞生成軟骨的潛能較低，生成軟骨特異基質蛋白的能力和I型膠原基因的表達能力也相對較低。因此，脂肪間充質干細胞的軟骨再生潛能的激發還需進一步優化和提升。

        關節腔內注射間充質干細胞可以降低疼痛，改善功能和顯著增加軟骨體積。當然，這個新型療法還需要大量的臨床試驗來獲得更高水平的證據以及全面規范和優化治療。